Главная


Купить аппараты квантовой терапии можно со скидкой и доставкой.

Биологическое значение соматических мутаций

Тот факт, что V-области IgM соответствуют неизменным гаметным последовательностям, а дальнейшая соматическая дивергенция происходит только при «переключении» изотипов, привел к интересным заключениям относительно биологии иммунного ответа. На начальных стадиях первичного ответа доминируют антитела класса IgM. Для антисыворотки, полученной на более поздних стадиях, характерны два существенных изменения: переход к доминированию IgG и повышение сродства к антигену. В ряде работ было показано, что у IgM, остающегося в антисыворотке на поздних стадиях ответа, наблюдается минимальное увеличение сродства или гетерогенности, тогда как у антител IgG-класса оба этих параметра резко повышаются. Вспомним также, что одна из задач сывороточных Ig — быстро вывести антиген из кровотока.

Сопоставив эти факты с данными о соматических мутациях, можно представить себе гипотетическую картину, пересматривающую ранние представления о «созревании» аффинитета (сродства) к антигену. При первом «столкновении» с чужеродным антигеном животное обладает набором В-клеток, экспресссирующих поверхностные IgM с последовательностью, соответствующей гаметной. Вследствие разнообразия имеющихся VL, JL, VH, D- и JH-последовательностей, а также из-за описанных выше внушительных комбинаторных возможностей некоторые В-клетки будут продуцировать молекулы Ig с умеренным аффинитетом; эти клетки будут активироваться к пролиферации и секреции антител. Кроме того, будет индуцировано переключение изотипа и включен гипермутационный механизм, вызывающий случайные мутации генов VL И VH В индивидуальных клетках-потомках исходно активированной популяции. Многие из произошедших соматических мутаций будут уменьшать аффинитет синтезируемых Ig к антигену; клетки, экспрессирующие на поверхности такие антитела, не будут связывать антиген и перестанут стимулироваться к пролиферации и секреции. Клетки же, мутировавшие в сторону повышения аффинитета связывающего центра к антигену, будут продолжать пролиферировать; после выведения циркулирующего в крови антигена клетки с высоким аффинитетом будут эффективнее стимулироваться низкими концентрациями антигена, чем исходная низкоаффинная популяция, экспрессирующая исключительно гаметную последовательность. Этот избирательный механизм будет постепенно сдвигать популяцию антител в сыворотке в сторону более высокого аффинитета. Продолжающаяся пролиферация этих высоко аффинных клеток приведет к тому, что эти клетки станут доминирующей популяцией клеток памяти после окончания действия антигена — отсюда быстрое появление высокоаффинного ответа при повторном введении антигена.

Очевидно, многие детали этой схемы еще только предстоит подтвердить, однако стоит отметить, что часть из них уже хорошо обоснованна в литературе. Например, на важное значение уменьшения концентрации антигена для отбора антител с высоким аффинитетом указывает то, что введение большой дозы антигена может угнетать повышение аффинитета, наблюдаемое при иммунизации меньшими дозами. Без сомнения, дальнейшее изучение роли соматических мутаций в повышении разнообразия в ходе иммунного ответа позволит еще неоднократно проверить эту схему.